近日，动科学院动物营养与健康养殖科技创新团队在Molecular Nutrition & Food Research上发表题为“Farnesoid X Receptor (FXR) Regulates mTORC1 Signaling and Autophagy by Inhibiting SESN2 Expression”的研究论文。王国艳、陈蕾为论文的共同第一作者，邓露副教授和姚军虎教授为共同通讯作者。

胆汁酸被国家列为新型饲料添加剂，在肝脏中以胆固醇为起始底物产生，具有多重生物活性，不仅参与脂质消化、吸收、能量代谢，并以配体的形式与FXR结合作为多功能信号分子参与机体代谢过程。奶牛日粮中添加适量的胆汁酸盐，能够提高产奶量和饲料转化率。mTOR作为协调日粮中营养物质及内分泌激素的关键通路，可调控蛋白质、脂类及糖类等乳中干物质的合成，是奶牛多产奶、产好奶的主要分子机制。

该研究首次发现mTORC1通路能够感应胞外胆汁酸。TFEB作为自噬的主要转录调节因子，可直接被mTORC1磷酸化，进而抑制一系列参与溶酶体合成基因的转录。该研究表明，CDCA通过靶向FXR调节mTORC1的激活和肝脏细胞中TFEB下游基因的表达及自噬。进一步发现CDCA和FXR以氨基酸敏感的方式促进mTORC1定位在溶酶体上，进而诱导mTORC1通路激活。免疫荧光结果显示，CDCA和FXR通过激活mTORC1通路抑制细胞自噬。转录组数据显示，SESN2是FXR诱导的mTORC1激活和自噬的重要调控因子，FXR抑制剂可上调SESN2的表达，用siRNA敲低SESN2可抑制FXR对mTORC1通路激活和自噬的调控。

该研究阐明了胆汁酸是调控肝细胞mTOR通路的全新营养策略，FXR-SESN2-mTORC1信号轴是治疗肝脏代谢疾病的潜在靶点。mTOR通路在奶牛肝脏糖异生中发挥重要的调控作用，因此，胆汁酸介导的mTORC1激活机制或许能够作为有效提升肝脏糖异生效率的分子靶点。

CDCA-FXR-SESN2介导的mTORC1通路激活及其在自噬中的作用机制

该研究得到国家自然基金等项目资助。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mnfr.202200517

编辑：王学锋

终审：徐海